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Palazzo Schifanoia fu eretto nel 1385 per volere di Alberto V d’Este, signore di Ferrara fino al 1393.
L'edificio costituisce l’unico esempio ancora oggi esistente di dimora destinata alla rappresentanza e allo svago, un tempo denominata "delizia": il termine "schifanoia" deriva infatti da Schifar ovvero Schivar la noia, allontanare il tedio dei pressanti impegni richiesti dal governo.
L’edificio, costruito ad un solo piano, venne ampliato nel 1391 ma è sotto la signoria di Borso d’Este (marchese e poi duca di Ferrara tra il 1450 ed il 1471) che il palazzo assume le forme attuali. Nel 1465, infatti, Borso ordina all’architetto Pietro Benvenuti degli Ordini di prolungare il corpo di fabbrica verso oriente e di sopraelevare il fabbricato con un piano nobile destinato ad accogliere gli appartamenti ducali e un ampio salone di rappresentanza: il Salone dei Mesi, terminato, come le altre parti dell'edificio, nel 1469-
Ornata di un coronamento di merli dipinti, la facciata dell’edificio era in origine decorata con motivi geometrici che simulavano rilievi marmorei policromi. Contribuì alla valorizzazione dell'esterno l’imponente portale marmoreo, recentemente restaurato e che gli studiosi attribuiscono ad Ambrogio di Giacomo da Milano e Antonio di Gregorio, sovrastato dal grande stemma estense e dall’Unicorno, simbolo assai caro a Borso che se ne fregiò a ricordo delle bonifiche delle territorio estense da lui promosse.
Nel 1703 Palazzo Schifanoia è ceduto alla famiglia Tassoni: dopo questa data l'antica delizia subisce i danni più rilevanti allorché vengono demolite la loggia che collegava il corpo di fabbrica tardo trecentesco al giardino e lo scalone d’onore che Borso aveva fatto costruire all'esterno, sul fronte nord, per accedere al Salone dei Mesi. Anche quest'ultimo subisce ferite gravissime: la cessione in subaffitto di parte dell’edificio a una manifattura di tabacco porta infatti a coprire con intonaci bianchi le decorazioni, cancellando la memoria dei fasti dell'età estense.
Con la conquista napoleonica di Ferrara il palazzo viene confiscato e ceduto al cittadino Giacomo Mayol.
La memoria delle decorazioni del Salone non è però persa del tutto. A partire dal 1821, grazie alla curiosità e alla caparbietà del restauratore e pittore Giuseppe Saroli, dallo scialbo cominciano a riemergere le decorazioni quattrocentesche. La scoperta genera nuovo interesse attorno a Schifanoia e negli anni successivi a Saroli si affiancano Luigi Caroli e Francesco Avventi. Nel 1840 le pareti settentrionale ed orientale sono pienamente visibili ma, a seguito delle roventi polemiche relative al metodo da seguire nelle delicate operazioni di restauro, il Comune affida al pittore bolognese Alessandro Compagnoni l’incarico di proseguire e completare i lavori.
La riscoperta delle decorazioni borsiane ebbe un grande impatto sulla città, al punto da indurre il Comune ad intervenire per recuperare gli affreschi e il Palazzo. Nella seduta del Consiglio Comunale del 6 Novembre 1897 fu approvato il progetto per l’adattamento dei locali di Palazzo Schifanoia e il trasferimento di parte delle collezioni civiche: l'anno successivo, il 20 Novembre, l'antica delizia degli Estensi diventa ufficialmente il Civico Museo Schifanoia.
Sul finire del secolo nel 1493, Schifanoia subisce l’ultimo ampliamento ad opera del celebre autore della Addizione Erculea, il grande Biagio Rossettiche, su incarico di Ercole I – successore di Borso e duca della città fino al 1505 – prolungò di altri sette metri verso est il palazzo al fine di creare un nuovo ambiente. Anche la facciata fu interessata da un rinnovamento: la merlatura di coronamento venne eliminata e sostituita con un cornicione in cotto che, nelle metope, presenta a rilievo l’impresa del diamante, simbolo del duca.
Dalla devoluzione alla nascita del Museo Schifanoia
Con l'abbandono di Ferrara da parte degli Estensi nel 1598 inizia la decadenza del palazzo. La proprietà passa a un ramo cadetto della famiglia e, attraverso Marfisa d’Este, va in eredità ai Cybo, duchi di Massa e Carrara.